在前列腺癌患者中，非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是极易被忽略的一个群体。由于筛查意识不强，多数患者会错失早诊早治的宝贵机会而发生转移，进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC），虽一线之隔，两组预后却有天壤之别。2021年2月，达罗他胺在中国获批上市，为前列腺癌患者带来了更多的治疗选择，更好地实现延缓转移、改善生存、维持生活质量的治疗目标。在近一年的临床实践中，达罗他胺获得了前列腺癌领域专家和学者的广泛认可，在刚刚结束的国家医保谈判中，达罗他胺顺利进入新版国家医保目录。基于此，《中国医学论坛报》特邀中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授围绕当前nmCRPC诊疗困境、达罗他胺作用机制以及nmCRPC未来诊疗格局发表自己的观点，以期为临床专家和领域内学者带来思考和启发。 nmCRPC是改善前列腺癌总体预后的重要突破点 nmCRPC作为前列腺癌进展过程中的一个独立阶段，是遏制CRPC进展和转移的关键治疗窗。研究显示，nmCRPC患者每年的疾病进展风险为34%，全因死亡风险为16%，位居前列腺癌病程各阶段的第二位，仅次于mCRPC[1]。大约1/3的nmCRPC患者单独使用 ADT 后两年内即发生转移，进展为mCRPC阶段，每年疾病进展风险由34%上升为74%，每年全因死亡风险由16%激增至56%，且90%的mCRPC患者会发生骨转移，5年生存率仅为3% [1-2]。因此，在nmCRPC阶段及时采取有效治疗措施，对延缓肿瘤进展、改善整体预后十分关键。过去20余年里，研究者们对nmCRPC 的多种疗法进行了尝试，但均未能明显改善患者生存期，也未能改写标准治疗[3-4]。对雄激素受体（AR）具有更高选择性和亲和力的新型AR抑制剂（ARi）在nmCRPC领域的成功探索，改写了国内外临床指南，nmCRPC患者迎来了新的曙光和希望。对于nmCRPC高危转移患者，新型ARi是目前唯一获得指南Ⅰ级推荐（1A类证据）的治疗手段。包括2019 版欧洲泌尿外科学会（EAU）、2020版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、2020版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南》以及2019版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》在内的权威指南一致将新型ARi推荐为高危转移nmCRPC患者的标准治疗方案。然而，目前国内临床实践中对于新型ARi的使用尚未普及，部分高危转移风险的nmCRPC患者仍在沿用传统的ADT治疗。与此同时，由于nmCRPC临床关注度较低，真实世界临床中确诊患者数量远低于实际患者数量，很多患者错失了早期干预机会，错过了最佳治疗时间窗。所以，如何推广nmCRPC 规范化诊疗流程、实现药物合理排兵布阵对于改善我国前列腺癌总体预后至关重要。 创新结构奠定治疗优势，疗效与安全性考核带来更多突破 结构创新优化是药物升级发展的核心基础。相较于其他新型ARi，达罗他胺具有独特的分子结构。与其他新型ARi[5-6]的刚性分子核心不同，达罗他胺由包含柔性结构且极性更高的药物分子组成[7-8]。于AR抑制强度上，达罗他胺与野生型AR的结合力是其他新型ARi的8~9倍[7]，且达罗他胺的靶向能力更强、能够更显著地抑制AR的活性[9]。于AR抑制广度上，达罗他胺对AR突变体的抑制更为广泛和强效。例如，对于AR F877L突变体，其他新型ARi的抑制作用可转变为激动效应，而达罗他胺仍有效发挥抑制作用[9]；对于AR W742L突变体、T878A突变体和F877L突变体等，达罗他胺均可产生更强的抑制作用[9-10]。因此，达罗他胺“广谱”抑制AR野生型和AR突变体，实现雄激素的更强阻断。 达罗他胺获批治疗nmCRPC适应证的关键性Ⅲ期试验ARAMIS研究结果很好地验证了临床前研究及动物实验中达罗他胺的有效性和安全性。ARAMIS研究是一项双盲、随机对照、国际多中心研究，入组前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）≤10个月的nmCRPC患者在ADT基础上接受达罗他胺（955例）或安慰剂（554例）治疗，且允许有癫痫病史的患者参加。2019年，ARAMIS研究结果顺利发表于《新英格兰医学杂志》，达罗他胺组患者中位无转移生存期（MFS）达40.4个月，显著长于安慰剂组的18.4个月[风险比（HR）=0.41，95% CI：0.34~0.50，P＜0.001] [11]。 除疗效之外，安全性也是临床实践中患者和医生选择治疗方案的重要影响因素，很大程度上决定了患者能否维持生活质量。ARAMIS研究安全性数据中，达罗他胺组与安慰剂组患者的认知功能损害、癫痫发作、头晕等不良事件（AEs）发生率相似。且达罗他胺组有98.7%的患者至少有一种合并用药，包括抗凝类（利伐沙班、华法林等）、高血压类(非洛地平、氨氯地平等)、助眠类（地西泮、咪达唑仑等）、抑酸类（奥美拉唑等）等常用药物，但达罗他胺组AEs未明显增加。加拿大泌尿外科协会（CUA）强调，前列腺癌患者治疗时应注意药物间潜在相互作用，并列举了可能与几种新型ARi发生相互作用的常用药物，其中达罗他胺相关药物仅8种，为其他新型ARi的1/9~1/10。可见，达罗他胺在带来显著生存获益的同时，更大大简化了nmCRPC患者用药管理，提高安全性、耐受性与规范用药依从性。 新药赋能“健康中国”，全程管理任重道远 健康是人民最具普遍意义的美好生活需求，“健康中国”战略已被纳入国家发展的基本方略。《“健康中国2030”规划纲要》指出，到2030年，要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。在实施过程中，如何最大化地将医学创新成果转化为生产力，从而提高临床诊疗水平，提高肿瘤患者的救治能力，是临床医生和患者最关心的问题。 nmCRPC有其疾病特殊性，也有恶性肿瘤治疗的共性：其一，由于转移进展风险高、自然病程短暂，因此延缓转移是“燃眉之急”；其二，延长总生存期（OS）是肿瘤治疗追求的“金标准”，对于nmCRPC，延长OS的前提是延缓肿瘤进展为mCRPC；其三，nmCRPC患者通常除去势治疗（ADT）相关不良反应之外，没有其他自觉症状，生活质量良好，因而对于治疗的安全性和耐受性要求更高。由此，“延缓转移、改善生存期、维持生活质量”是学术界公认的nmCRPC三大治疗目标。前述高级别的循证医学证据表明，达罗他胺能够充分满足临床治疗nmCRPC的三大核心目标——延缓进展、改善生存、维持生活质量。由此，达罗他胺也被NCCN指南和《CSCO前列腺癌诊疗指南》一致以Ⅰ级推荐治疗高危转移nmCRPC患者。新型ARi革新了nmCRPC治疗理念，突破了多年治疗僵局，以显著生存获益成为全球各大权威指南推荐的高危转移风险的nmCRPC首选标准方案。达罗他胺以独特的结构优化和出色的疗效与安全性数据为中国临床带来新的治疗选择。相信随着达罗他胺被纳入医保目录，将会进一步提高达罗他胺的经济性和可及性，惠及更多前列腺癌患者。期待未来达罗他胺能够为改善中国前列腺癌患者整体生存期和生活质量贡献更大力量！ 参考文献 [1]Scher HI, et al. PLoS ONE，2015，10（10）:e0139440. [2]Kirby M, et al. Int J Clin Pract，2011，65（11）:1180-1192. [3]Hodson R. Nature，2015，528(7582):S118-S119. [4]Lokeshwar SD, et al. Nat Rev Urol，2021 May 17. [5]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/15951529 [6]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/24872560 [7]Moilanen AM, et al. Sci Rep，2015，5:12007. [8]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/67171867 [9]SUGAWARA T, et al.Int J Cancer,2019,145(5):1382-1394. [10]Hendrik Borgmann,et al.Eur Urol，2018，73(1):4-8. [11]Fizazi K, et al. N Engl J Med，2019,380(13):1235-1246.
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